文献
今日分享一篇发表在TheAnnalsofThoracicSurgery杂志年的文献，通讯作者是斯坦福大学福克心血管研究所的DouglasZLiou,博士。
前言
在美国，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，据估计，年将有近13.2万人死亡，绝大多数病例是由非小细胞肺癌(NSCLC)引起的简明的分期仍然是初始检查的重要部分，以便制定适当的治疗计划。年1月，美国癌症联合委员会(AJCC)实施了第八版肿瘤、淋巴结和转移(TNM)分类，对非小细胞肺癌的T分期进行了一些显著改变。肿瘤大小7cm，无淋巴结或远处转移，且肿瘤未侵犯邻近结构，以前被归类为IIB期(T3N0M0)。然而，根据最新的TNM分类，这些肿瘤现在被认为是IIIA期(T4N0M0)，因为肿瘤大小重新分类，从T3到T4。
IIIA期NSCLC包括一组异质性的局部晚期疾病，包括N2淋巴结转移，浸润性肿瘤延伸到主要邻近结构，如膈或纵隔，以及现在的大肿瘤7cm大小，尽管没有淋巴结转移或肿瘤浸润。在选择手术治疗的IIIA期肺癌患者中，与原发手术相比，诱导化疗后手术切除已被证明能改善预后。一些随机对照试验表明，接受诱导治疗的IIIA期N2疾病患者生存率增加。其他研究表明，诱导治疗可以提高IIIA期局部晚期肿瘤患者的完全切除率。在这些情况下，诱导治疗的潜在好处与转移性疾病的早期全身治疗和提高技术挑战性的肿瘤侵犯邻近结构病例的可切除性有关。
对于仅根据肿瘤大小新分类的IIIA期患者，诱导治疗是否与原发性手术相比与生存率提高相关尚不清楚。目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南指出，尽管原发性手术被认为是首选的治疗方案，但此类肿瘤的初始治疗可以包括初级手术或诱导治疗，然后再进行手术评估直觉上，与具有这些肿瘤特征的IIIA期患者相比，没有临床淋巴结疾病或影像学上没有肿瘤侵犯证据的患者可能无法从术前治疗中获得同样的好处，因此在这种情况下，首选手术治疗。本研究的目的是利用一个全国性的大型肿瘤数据库，验证在肿瘤大小为7cm、无临床结节病、肿瘤未侵犯邻近结构的IIIA期NSCLC患者中，与原发手术相比，诱导治疗不能提高生存率的假设。
摘要
目的
第8版非小细胞肺癌的分期将肿瘤7cm重分类为IIIA期(cT4N0);以往认为无淋巴结病变的肿瘤为IIB期(T3N0)。本研究验证了对这些IIIA期患者进行诱导化疗与初级手术相比并不能提高生存率的假设。
方法
查询国家肿瘤数据库-年手术切除肿瘤大小为7cm的非小细胞肺癌患者。排除临床淋巴结阳性或肿瘤侵犯主要结构的患者。将接受诱导化疗后进行手术(IC)的患者与直接行手术(PS)的患者进行比较。进行倾向评分匹配。
结果
共有例以肿瘤大小和7cm为标准的cT4N0疾病，且无肿瘤浸润的患者行手术切除，其中PS组例(83.6%)，IC组例(16.4%)。倾向评分匹配后，IC的pN0率更高(78.4%vs66.0%，p=0.)，淋巴血管侵犯更少(13.9%vs26.3%，p=0.)，但术后住院时间更长(6天vs5天，p=0.)，30天死亡率更高(3.5%vs0%，p=0.)。IC和PS的中位5年生存率相似(53.5%vs62.2%，p=0.)，IC与生存并非独立相关(HR1.45,p=0.)。
结论
cT4N0非小细胞肺癌(以肿瘤大小7cm)且肿瘤未侵犯主要结构的患者与IC和PS的总生存率相似。对于这类IIIA期患者，不应常规给予IC。
讨论
根据已发表的数据显示，诱导化疗对N2淋巴结疾病和局部浸润性肿瘤患者的临床益处，已成为选择性IIIA期NSCLC患者接受的治疗策略。最近对T3至T4的7cm大肿瘤进行了重新分类，仅根据肿瘤的大小，就产生了一个新的IIIA期疾病亚群。对于这些没有淋巴结疾病或肿瘤侵袭邻近结构的IIIA期患者，关于诱导治疗的临床管理，现有的数据是有限的。据我们所知，这是第一个调查诱导治疗对cT4N0M0非小细胞肺癌影响的大规模研究。根据未调整和调整后的分析，我们的研究表明，与原发手术相比，接受诱导化疗的患者的生存期没有相关性。此外，尽管肿瘤大小较大，但完全切除率并无差异。既往大规模研究表明，IIIA期N2期NSCLC术前诱导化疗与病理肿瘤降分期及纵隔淋巴结降分期至N1或N0相关。也有数据表明，诱导化疗通过降低肿瘤浸润深度，提高肿瘤局部延伸至胸壁的存活率。鉴于目前研究中的这一局部晚期NSCLC亚组既缺乏临床淋巴结疾病，也缺乏肿瘤对邻近结构的侵袭，因此，诱导治疗与总生存率或完全切除率的提高无关也就不足为奇了。
在我们倾向得分匹配分析,集成电路组证明术后住院时间更长(6天、5天)和更大的30天死亡率(3.5%vs0%)相比PS组(补充表6)。这些发现可能归因于化疗相关免疫缺陷状态,这使得这些患者更容易发生术后感染并发症。Roberts等的一项研究表明，与未接受化疗的患者相比，接受新辅助化疗的患者发生重大围手术期并发症的比例明显更高，特别是中性粒细胞减少、肺炎和需要重新插管的风险增加。其他研究也证实了类似的发现，尽管对围手术期死亡率的影响还存在争议。我们发现IC组和PS组的5年生存率相似，提示尽管诱导化疗组可能有更多的围手术期发病率和死亡率，但30天后的长期生存率似乎没有受到影响。然而，值得注意的是，在倾向评分匹配队列中，IC患者的5年生存率有降低的趋势(图4)。而非匹配队列显示的生存曲线几乎相同(图3)。由于诱导治疗与手术后的治疗并发症有关，因此需要进一步研究来确定诱导治疗是否有长期的有害影响。
在不匹配分析中，诱导治疗使用的预测因素，学术中心的治疗和鳞状细胞肿瘤组织学与诱导化疗使用独立相关，尽管在倾向评分匹配后这些变量不再显著。有趣的是，肿瘤大小并不是诱导化疗使用的一个预测因素，尽管一些数据显示与较大肿瘤相关的隐匿性淋巴结转移率增加。在NCDB中没有一个关于肿瘤位置的重要变量(即中央vs外周)，因此不能被纳入分析，这是本研究的一个局限性。然而，这可能可以解释为什么与腺癌相比，鳞状细胞组织学更常发生在中心位置，在调整肿瘤组织学后，在倾向评分匹配队列中不再是诱导治疗使用的预测因子。值得注意的是，在匹配或不匹配的分析中，没有任何社会经济因素，如性别、种族或保险状况，与诱导化疗的使用独立相关。
本研究的局限性包括考虑到回顾性研究使用大数据集的性质，选择偏倚的易感性，因为我们的分析仅限于NCDB中收集的那些变量。尽管我们当然承认一些混杂因素对我们的分析有潜在的影响，但作者还是采用了诸如倾向评分匹配之类的统计方法来减轻这些偏差。也许最重要的限制是，我们不能确定为什么在每个病例中给予或不给予诱导治疗的原因。可以推测，在cT4N0患者担心初次手术不能完全切除时，可以给予诱导治疗。在这种情况下，诱导疗法可能会起到让患者最终接受手术的作用，否则，患者可能无法切除，从而提高生存率。值得注意的是，可切除性的确定是一种主观评估，不同的外科医生可能有不同的看法。在本研究中，我们能够考虑一些相对客观的可切除性指标，如肿瘤大小和肿瘤对邻近主要结构有无侵犯，但不能完全考虑如上所述的肿瘤位置。肿瘤的位置也影响肺切除术和肺叶切除术的需要。为了减轻这种混杂因素，我们使用倾向评分匹配来调整肿瘤组织学和手术方式，尽管作者承认这种选择偏差仍然存在。其次，由于我们的研究只包括了接受手术的患者，这可能排除了最初计划在手术后进行诱导化疗但最终没有进行的患者，因此无法进行有意治疗分析。这可能会产生与IC队列患者健康状况相关的选择偏倚，因为不能完成诱导治疗的患者被排除在外。为了减轻这种潜在的偏差，我们的分析调整了与健康相关的变量，如年龄和共病评分。然而，这并没有消除潜在的混淆因素。最后，与化疗相关的变量也可能在本研究中引入偏倚，因为NCDB不提供与特定类型、持续时间或化疗方案完成有关的颗粒数据。为了解释这一潜在的偏倚，我们只纳入了那些接受多药化疗以反映标准铂基双重方案的患者13，并利用了NCDB数据集中最近5年的研究周期。我们还排除了接受免疫治疗的患者，以进一步减轻化疗方案的可变性。
编者
衷心感谢晓婷同学的帮助和支持
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