Blood派姆单抗在复发难治霍奇金淋 [复制链接]

PD-1抑制剂nivolumab（纳武单抗）和pembrolizumab（派姆单抗）在自体干细胞移植（ASCT）和/或布妥昔单抗（brentuximabvedotin，BV）治疗后进展的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中显示出抗肿瘤活性和可耐受的安全性。PD-1抑制剂可联合或不联合BV用于治疗那些由于存在并发症不能接受ASCT、首次挽救性化疗失败和ASCT后复发的难治性cHL患者。这两种药物均基于一期和二期临床试验而被USFDA随访限制的方式批准。当前最突出问题是：PD-1抑制剂反应的持久性以及是否可以在广泛的复发难治cHL（RRcHL）患者中实现持久缓解。

前期我们报道了KEYNOTE-第2期研究中pembrolizumab在RRcHL患者中的安全性和有效性。在Chen等人的报告中，中位随访时间为10.1个月，pembrolizumab显示出优异的抗肿瘤活性，总应答率（ORR）为69.0％，完全缓解（CR）率为22.4％;75.6％的患者治疗反应至少持续6个月。在本项研究中，我们报道约17.5个月的额外随访结果，以评估对pembrolizumab反应的持久性。同时我们对患者进行亚组分析，包括无BV，仅ASCT之前用BV，和ASCT之后用BV。最后，我们报道了第二阶段pembrolizumab的疗效和安全性数据。这一结果可为使用pembrolizumab达到CR后疾病进展再选择pembrolizumab进行治疗提供依据。

研究设计

患者和方案

KEYNOTE-（ClinicalTrials.gov，NCT）是一项多中心、单臂、多队列、非随机的2期研究。入组患者包括3个队列--

cHL在ASCT贯续BV后进展的患者（队列1），化疗难治且不适合ASCT，经挽救治疗和BV后的患者（队列2），在ASCT后未贯续BV而疾病进展的患者（队列3）。队列2中化疗难治定义为挽救性治疗未达CR或PR。队列3中包含完全未接受过BV治疗和曾经接受过BV治疗的患者，其中部分患者的起始治疗或挽救治疗中包含BV。

符合条件的患者年龄≥18岁;有可测量的病灶，ECOG评分为0或1，器官功能良好;并且能够提供淋巴结标本供筛选生物标记物。

研究设计和治疗

患者每3周静脉注射1次pembrolizumabmg，持续2年或疾病进展、*性无法耐受、患者或研究者决定退出。根据研究者的决定，根据7年RRC标准，如果患者确认CR后接受了至少2个疗程的pembrolizumab治疗，那么患者在接受至少24周治疗后可停用pembrolizumab。如果患者自最后一个pembrolizumab疗程后未接受任何抗癌治疗并且继续符合研究的标准，那么这些患者可以在复发后接受额外的pembrolizumab治疗最长12个月，直至进展。

治疗评估

根据7年国际工作组恶性淋巴瘤修订的应答标准（RRC），每12周进行CT扫描评估治疗反应。在第12周和第24周进行PET扫描，以确认CR或疾病进展（PD）。研究主要终点是安全性和总体反应率（ORR）。次要终点是CR率，无进展生存期（PFS）和应答持续时间（DOR）以及总生存（OS）。研究目的：基于BV使用情况（无BV，仅在ASCT之前的BV，在ASCT之后的BV）的患者亚群ORR分析，完全缓解率（CRR），PFS，DOR和OS。其他探索性分析涉及ORR，CRR，PR率（由研究者评估），以及在pembrolizumab第二次治疗后对患者评估DOR。监测患者的不良事件（AEs），严重的AEs和免疫介导的AE。

研究结果

患者

在数据截止时间（年3月21日），共名患者纳入3个队列中，其中39名（18.6％）已完成治疗，5名（2.4％）仍在接受治疗，名（79.0％）患者停止治疗，中止治疗最常见原因是疾病进展（n=86,41.0％），其次是完全缓解（n=28,13.3％）和AE（n=18,8.6％）。患者中位年龄为35岁（范围18-76）。根据研究设计，队列1和2中的所有患者均已接受BV，队列3中的25名（41.7％）患者已接受预先BV治疗。中位随访时间为27.6个月（范围1.0-32.9）。在队列1、2和3中，患者第一个阶段pembrolizumab中位剂量分别是21,12和19.5。

治疗反应

所有患者的ORR为71.9％（95％CI，65.3-77.9），CRR为27.6％，PR率为44.3％（表1）。第1组中ORR为76.8％，第2组为66.7％，第3组为73.3％（表1）。在达到CR（n=58）的患者中，84.5％在治疗≥6个月后CR，63.8％在治疗≥12个月后CR。所有患者的中位反应时间为2.8个月（范围2.1-16.5）。中位DOR为16.5个月（范围，0.0+至27.0+个月）（图1A）。队列1中位DOR为22.1个月，队列2为11.1个月，队列3为24.4个月（图1A）。在名应答者中，37名（24.5％）持续缓解;61例（58.5％）持续缓解≥12个月，16例（42.5％）持续缓解≥24个月（图1A）。队列1中16名（30.2％）患者，队列2中8名（14.8％）患者和队列3中13名（29.5％）患者获得持续缓解。

在达到CR的58名患者中，中位应答时间为2.8个月（范围2.1-10.9）。对于所有患者，CR组患者未达到中位DOR（图1B），队列1为25.0个月，队列2为19.2个月，队列3未达到。在达到PR的93名患者中，应答时间为2.8个月。所有PR患者的中位DOR为10.9个月（图1B）队列1为19.5个月，队列2为7.9个月，队列3为13.9个月。

PFS和OS

所有患者的中位PFS为13.7个月（95％CI，11.1-17.0），队列1为16.4个月，队列2为11.1个月，队列3为19.4个月（图2A）。CR患者未达到中位PFS（图2B），PR患者中位PFS为13.8个月，PR患者的中位PFS在队列1中为22.2个月（图2C），队列2（为13.4个月图2D），队列3为19.4个月（图2E）。在23名有SD的患者中，中位PFS在总患者群中为10.9个月（95％CI，5.6-11.1），中位PFS在队列1中为10.9个月（95％CI，5.4-11.0），队列2中为13.3个月（95％CI，5.3未达到[NR]），队列3中为10.3个月（95％CI，5.6-19.9）。

所有患者或任何队列均未达到中位OS（图3）。在3个队列中，CR患者的24个月OS率为.0％。在PR的患者中，所有患者的24个月OS率为91.1％，队列1患者为94.3％，队列2为90.4％，队列3为87.7％。在有SD的患者中24个月OS率为84.2％，队列1为85.7％，队列2和3为83.3％。在有PD的患者中，队列1的24个月OS率为60.0％，队列2为82.4％，队列3为77.8％。

不同前期治疗亚组预后分析

根据BV使用分组的患者中，未接受BV治疗患者的ORR为77.1％（n=35）;仅ASCT前接受BV的患者为70.6％（n=17）;在ASCT后接受BV的患者中为80.0％（n=25）。未接受BV治疗患者的中位反应时间为2.8个月，仅ASCT前接受BV的患者为4.2个月，ASCT后接受BV的患者为2.7个月。未接受BV治疗患者的中位DOR为24.4个月，仅ASCT前接受BV的患者为13.9个月，ASCT后接受BV的患者未达到DOR。未接受BV治疗患者的中位PFS为19.4个月（95％CI，8.1-NR），仅ASCT前接受BV的患者为19.7（95％CI，5.5-22.1）个月，ASCT后接受BV的患者为24.9个月（95％CI，10.9-NR）。未接受BV治疗患者未达到中位OS;24个月的OS率为91.2％，仅ASCT前接受BV的患者的24个月OS率为86.2％，ASCT后接受BV的患者为96.0％。

再次pembrolizumab治疗后患者的应答特征

共有10名患者（队列1中6名，队列2中3名，队列3中1名）接受了pembrolizumab再次治疗（表2）。10名患者中有8名可评估治疗反应（已达到第12周的第二阶段评估或中止之前）。根据研究者的评估，ORR为75％（8/6）。在队列1中的6名患者中，1名获得CR，其应答持续时间为11.3个月，并且完成了第二次Pembrolizumab疗程。两名患者获得PR：1名患者的应答持续时间为5.6个月，并且在数据截止时仍在接受治疗，另一名患者的应答持续时间为6.9个月，并因疾病进展而停止治疗（图4）。队列2中的所有3名患者均为CR，1名患者的应答持续时间为8.3个月且仍在治疗中，1名患者的应答持续时间为0.7个月，并且由于AE而停止治疗，1名患者完成第二疗程，应答持续时间为11.2个月。队列3患者的SD持续时间为11.0个月。

安全性

有例（72.9％）患者发生治疗相关的AEs;大多数是轻度至中度：60.9％为1/2级，11.0％为3级治疗相关的AEs（表3）。无致死性AEs发生。最常见的3级治疗相关AEs是中性粒细胞减少和腹泻。两名患者有4级治疗相关的AEs（脂肪酶升高和心肌炎，各1例）。33.8％的患者存在免疫介导的AEs：大多数是低级别（3-5级，2.9％）（表3）。最常见的免疫介导的AEs是甲状腺功能减退症（15.7％）和肺炎（4.8％）。5.2%患者发生了输注相关反应。第一次免疫相关AE发病的中位时间为85天（范围1-天）。多数免疫相关的AEs对症处理后无后遗症（67.6％）;21.1％的AEs未能得到缓解。1例患者免疫介导的AE结节病发生在再次治疗中;该患者在初次治疗中也经历了该AE（表2）。此外，1名患者在pembrolizumab治疗的初次治疗期间出现心包炎AE，再次治疗期间再次发生，并且被研究者认为是免疫相关的。治疗相关的AEs导致14例（6.7％）患者停药;最常见的原因是肺炎，出现在7例（3.3％）患者中，2例（1.0％）因输液相关反应，其次因心肌炎，细胞因子释放综合征，脊髓炎，肌炎，癫痫和组织性肺炎各1例患者。

研究结论

本研究证实了pembrolizumab单药治疗RRcHL的抗肿瘤活性，应答持久性和安全可控性；并且无论患者先前的治疗如何，包括耐药的cHL对pembrolizumab治疗均有效。

表1由各中心盲法评估的最佳反应

表2派姆单抗再次治疗患者中的应答特征、免疫介导AEs及输注反应

表3发生于5%以上患者的治疗相关AEs，超过1例患者发生的免疫介导AEs和输注反应

图1Kaplan-Meier方法估计的反应持续时间。A为按队列评估，B为按最佳反应评估

图2Kaplan-Meier法估算的PFS。A为按队列；B为CR或PR的患者；C为队列1；D为队列2；E为队列3

图3Kaplan-Meier估算的全体患者及按队列的OS

图4首次派姆单抗治疗患者及再次派姆单抗治疗患者的反应持续时间

编译及审校组成员

审校及组稿

张旭照

浙江大医院血液科主治医师

编译

吴照星

浙江大学血液学博士

参考文献：

1.ChenR,etal.Blood.Aug13.pii:blood.000324.doi:10./blood.000324.

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