一项基于瑞典登记的队列研究
摘要
严重的感染损害了生活质量，增加了医疗成本。我们的目的是确定结节病是否与更高的严重感染率相关，以及是否随年龄、性别、诊断后的时间或诊断前后的治疗状态而变化。我们比较了患有结节病的个体(-年瑞典国家患者登记册中至少有两个国际疾病分类代码；n=)，一般人口比较指标在年龄、性别和居住地点上匹配10：1(n=)。-年确诊的患者在确诊后±3个月内至少服用了一种免疫抑制剂(瑞典处方药登记)。在因感染住院的国家患者登记簿中跟踪了病例和对照者。使用Cox和灵活的参数模型，我们估计了首次和复发严重感染(新的严重感染发生后30天)的校正危险比（或调整危险比）（adjustedhazardratio，aHR)和95%可信区间。我们在结节病患者中发现了例首次严重感染，在对照者中发现了例。结节病的严重感染率是普通人群的1.8倍(AHR为1.81，95%CI为1.65~1.98)。在随访的前2年，女性的AHR高于男性。结节病患者在确诊前后接受免疫抑制剂治疗的风险增加了三倍，而未接受治疗的患者风险增加了50%。病例组的严重感染复发率是对照组的2.8倍。结节病的严重感染比普通人群更常见，尤其是在确诊后的头几年。在确诊期间需要免疫抑制剂治疗的患者发生严重感染的可能性是不需要治疗的患者的两倍。引言严重住院感染(“严重感染”)与生活质量受损和高昂的费用有关，特别是反复发生的。此外，它们导致了结节病中较高的过早的死亡率，但关于结节病严重感染风险的数据有限。在其他研究较多的炎症性疾病中，严重感染的风险高于普通人群，通常被归因于给几乎所有患者开具的免疫抑制剂治疗。然而，其他炎症性疾病的风险不能轻易推断为结节病，因为~60%的结节病患者不需要免疫抑制剂治疗。此外，大约一半的患者在确诊后不到5年内结节病就会痊愈。在结节病中，与普通人群相比，严重的感染风险只在美国的一项研究中进行了研究调查。在年至年间诊断的名患者的研究中，报告的严重感染率比普通人群增加了两倍。在病程中接受免疫抑制剂治疗的患者中，严重感染的比率更高(2.4)。目前还不清楚是否可以从当代和更大规模的基于人群的结节病队列中获得类似的结果。此外，目前还不确定哪些患者表现出这些被认为是严重感染的高风险，以及他们是否有更高的复发严重感染风险。事实证明，这一信息对于能够从预防性干预中获益的适当目标患者群体是有用的。要回答这些未解决的问题，需要大量的纵向数据。因此，我们使用瑞典登记数据来调查严重感染的结节病。我们的目的是评估与结节病相关的首次和复发性严重感染的相对风险，并检查这些风险是否因诊断时的年龄、性别、诊断前后的治疗状态或诊断后的时间而变化。表1包括结节病患者及其匹配的普通人群对照人群的人口学和临床特征
除非另有说明，否则数据以平均值±SD或%表示。由于四舍五入，百分比之和可能不等于。NSAIDs：非甾体抗炎药。#：北欧国家：瑞典、丹麦、挪威、芬兰和冰岛(不包括缺失率0.5%)；?：确定在年1月1日开始进入队列的可从处方药登记册获得用药处方的个人；+：包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和来氟米特；§：包括抗菌、抗分枝杆菌、抗真菌和抗病*药物。图1结节病患者首次严重感染的风险(总体和根据诊断前后的治疗状况分层)及其一般人群比较指标。从年开始，进入队列的结节病患者的治疗数据是可用的，因此，这些患者的随访时间比整个结节病患者和一般人群比较对象要短。图2调整后的首次严重感染危险比(按随访年份计算)，将结节病患者与普通人群进行比较。表3结节病患者与一般人群的个人比例和复发严重感染和死亡的中位时间，以及复发严重感染的危险比
数据以n，n(%)或中位数(四分位数范围)表示，除非另有说明。#：死亡证明上编码为潜在或促成死因的严重感染(来自死因登记册的数据)；?：根据带有γ-Frailty项的Cox比例风险模型估计的个体内风险比(每个个体；共享脆弱模型)。使用结节病权重的逆概率估计调整后的危险比。
讨论
在这项大规模的全国性调查中，我们发现结节病与首次严重住院感染率总体增加1.8倍有关。与其余的随访相比，结节病确诊后的头两年中，严重感染的发生率较高。在结节病诊断期间接受免疫抑制剂治疗的个体中，严重感染的风险是那些没有接受治疗的人的两倍。与普通人群相比，结节病患者更容易发生多种严重感染。我们的主要发现是结节病的严重感染率与普通人群相比几乎增加了两倍，这与美国的一份报告是一致的。在名主要是美国白人患者队列中，研究人员观察到与我们相似的10年严重感染风险和比率。此外，我们还发现，女性严重感染的AHR(2.0)略高于男性(1.6)，但在诊断时没有年龄差异。有两个关键因素可能解释了结节病首次和复发严重感染的高风险，特别是在结节病诊断后的头两年严重感染的高峰。在此期间，患者接受频繁随访，～40%接受免疫抑制剂治疗。敏感性分析和以前的研究表明，严重感染风险的峰值可以部分解释为医疗互动的增加，或者可能是较低的感染住院门槛。然而，我们的分析表明，免疫抑制剂的启动，特别是全身皮质类固醇的启动，仍然是结节病严重感染的主要危险因素。在我们的研究中，在确诊前后接受治疗的结节病患者(几乎所有人都使用皮质类固醇)的严重感染率增加了3倍，而那些没有接受治疗的人的严重感染率增加了50%。毋庸置疑，皮质类固醇在严重感染的发生中起着一定的作用。同时，我们也不能排除结节样炎症本身就是风险增加的部分原因。事实上，在确诊时不需要治疗的结节病患者严重感染的风险明显高于普通人群对照者。此外，结节病严重感染率的下降与疾病缓解不谋而合，有~50%的患者不依赖于治疗。可以解释这些复杂现象的病理生理机制还没有得到充分的了解。结节样炎症可能会触发对病原体的无能状态，这种状态可能会被免疫抑制剂放大。结节病的严重感染率比使用类似数据调查的一些自身免疫性疾病的感染率要低。据报道，类风湿性关节炎的发病率从每0人年12至39人不等，狼疮的发病率高达每0人年人。与普通人群相比，这些比率在类风湿性关节炎中增加了大约两倍，在狼疮中增加了10倍。在其他呼吸系统疾病中，严重感染时哮喘患者的AHR低于结节病患者(AHR1.5)，而COPD患者的AHR则高得多，为5.0。由于差异在一定程度上取决于不同疾病(如年龄、性别、治疗和研究期)的不同因素的分布，因此应谨慎解释这些差异。结节病患者更有可能因多种严重感染而住院。考虑到过早死亡(在结节病中更有可能)可以防止严重感染复发，严重感染复发的真正风险可能比报道的要高。因为复发对生活质量有负面影响，并且是高死亡率的指标，所以有必要进行未来的调查，以确定有复发风险的患者，这些患者可以从预防性干预中受益。我们的研究有几个局限性，其中最突出的是对严重感染的错误分类，因为严重感染不能用微生物学检查结果来确认。结节病中更有可能出现严重感染的错误分类，因为每四个严重感染中就有一个是肺炎，这可能与该疾病的临床特征相似。为了解决这一局限，我们使用了一个严格的定义，要求将严重感染作为主要出院诊断，排除所有肺炎，或者要求在入院之外使用抗菌药。严重感染定义的这些变化对我们的结果影响不大。此外，我们并没有有关生活方式因素(例如吸烟)或在结节病个案和比较者中的疫苗接种率的资料。基于先前发表的吸烟偏倚模拟，我们预计结节病和严重感染之间的真实联系比这里报道的要强一些。同样，如果结节病患者更有可能接种疫苗，观察到的结果可能反映出对真相的低估。由于瑞典国家患者登记簿(NPR；自年和年起覆盖全国，分别涵盖住院和门诊)中缺乏详细的临床信息，很可能是结节病的一些错误分类。然而，初步的验证数据表明，我们定义的准确性很高(阳性预测值90%；未发表的数据)，正如我们以前所显示的，我们的结果对结节病的非区分错误分类是稳定的。此外，我们在卡罗林斯卡结节病队列中观察到了相关性，尽管基准线上的严重感染预测因子数量较少且存在差异(例如，年龄和治疗状况；数据未显示)。我们根据诊断前后的治疗状况对我们的分析进行分层，但还有其他共病，如自身免疫性疾病，在结节病中比普通人群更常见，这也可能改变风险。在一项事后分析中，我们发现根据自身免疫性疾病病史分层的相似结果(AHR对于严重感染，1.7对于自身免疫性疾病病史，1.8对于没有病史)。最后，在没有独立于治疗的结节病严重指数的情况下，我们不能区分由治疗引起的严重感染或结节炎。尽管如此，通过使用纵向登记数据，我们能够获得大量未选择的结节病人群，研究反复发生的严重感染，并消除随访损失。我们预计，我们的发现将推广到严重感染风险修饰物(如医疗标准、住院门槛、疫苗接种和治疗模式)与瑞典相似的人群。总而言之，与普通人群相比，结节病与严重感染的风险更高，尤其是在确诊后的头两年。在结节病诊断期间接受治疗的个体，可能是由于严重的症状或器官功能受损，严重感染的风险明显更高。虽然我们不能对有需要的患者不给予药物治疗，但我们应该进一步研究哪些措施可以减轻这些患者严重感染的额外风险，如接种疫苗、更密切的随访或开出非类固醇类药物的处方。—END—
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